近日，北京胸科医院细菌免疫室作为合作单位，与中国科学院微生物研究所的刘翠华研究组等团队在国际权威期刊《Science》发表题为“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin”的研究论文，揭示了结核分枝杆菌（M. tuberculosis，Mtb）利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而拮抗GSDMD介导的细胞焦亡的病原免疫逃逸新机制，刘翠华课题组的特别研究助理柴琪瑶、北京胸科医院细菌免疫室的博士研究生余珊珊以及刘翠华课题组的博士研究生钟延昭为该论文的并列第一作者，中国科学院微生物研究所的刘翠华研究员、汪静项目研究员和北京师范大学的邱小波教授为共同通讯作者。北京胸科医院细菌免疫室长期致力于结核菌的耐药机制及宿主抵抗结核菌感染的免疫机制等方面研究，具有丰富的临床资源，基础——临床联系紧密，并与中科院微生物所刘翠华研究组等团队保持密切的合作与交流，为抗结核治疗及药物研发提供了多种新思路和潜在新靶点。

　　结核病（tuberculosis，TB）是由Mtb感染引起的一类重大慢性传染病。据世界卫生组织报道，2020年全球有近990万新发TB患者，并有约151万人因TB感染导致死亡。在结核感染过程中，人体会对入侵的Mtb做出一系列的免疫应答抵御Mtb。然而，Mtb作为一种古老的胞内寄生菌，已进化出各种各样的策略躲避人体的免疫防御系统，进而在宿主细胞内长期存活。因此，探明Mtb逃逸宿主免疫的机制有助于更好地理解结核病的发病机制，从而找到防治结核病的新策略。

　　炎症小体——细胞焦亡通路在宿主抵抗Mtb等病原体感染过程中发挥重要作用。然而，这些病原体是否能够以及如何逃逸该免疫机制尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现Mtb通过分泌磷酸酶PtpB，重塑宿主细胞的膜脂组成，逃逸炎症小体——细胞焦亡这种宿主细胞抵抗病原体感染的免疫机制。PtpB在Mtb感染时可定位至宿主细胞质膜并依赖其磷酸酶活性去磷酸化质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）及磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2），最终抑制GSDMD-N在质膜上的聚集并阻止细胞焦亡及细胞因子IL-1β和IL-18的释放。进一步研究表明，PtpB依赖一个特殊的真核样泛素结合模序（UIM-like）通过疏水相互作用结合宿主泛素并被其激活进而去磷酸化PI4P和PI(4,5)P2，导致这两种分子在宿主细胞质膜上的丰度显著减少进而抑制GSDMD-N在质膜上的聚集及细胞焦亡的发生。来自小鼠结核感染模型的实验证据表明，突变PtpB的脂磷酸酶活性或泛素结合区域的关键氨基酸位点可以增强感染早期宿主依赖GSDMD的抗感染保护性免疫反应，并减轻感染晚期宿主的病理性免疫损伤。综上，该研究揭示了Mtb利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而拮抗GSDMD介导的细胞焦亡的病原免疫逃逸新机制，为基于病原——宿主互作界面的抗结核治疗提供了新思路和潜在新靶标。本研究充分体现了北京胸科医院在结核宿主免疫互作研究领域的充足技术储备和完善的研究平台，为不断开展高质量的研究工作奠定基础。