耐药结核病治疗中发生治疗失败以及贝达喹啉和德拉马尼获得耐药

原文标题：

Therapeutic Failure and Acquired Bedaquiline and Delamanid Resistance
in Treatment of Drug- Resistant TB

原文作者：

James Millard, Stephanie Rimmer, Camus Nimmo, Max O’Donnell

编译：陈梓（创新联盟）

编辑：孙玙贤（临床中心）

近年来在耐药结核病（DR-TB）治疗方面取得了重大的进展，2类新型药物的成功研发，即二芳基喹啉类（贝达喹啉）和恶唑烷酮类（普托马尼和德拉马尼）是实现这一突破的关键所在。ZeNiX临床试验显示疗程6个月的贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺（BPaL）方案治疗难治DR-TB的治愈率＞90%；TB-PRACTECAL临床试验启用BPaL加上莫西沙星方案（BPaLM）治疗耐多药结核病（MDR-TB）实现了89%的治愈率，而对照组长程注射剂标化方案同率仅50%。自那以来，世卫组织（WHO）通过其修订的结核病整合指南将这些方案推荐治疗DR-TB的首选方案。不过由于atpE，pepQ或Rv0678（临床分离株中Rv0678突变最为常见）突变导致的贝达喹啉耐药和fbiA/B/C，ddn和fgd1突变导致的普托马尼和德拉马尼耐药，对这些新方案的有效性产生了威胁。目前，尽管贝达喹啉耐药的报道不断的见诸于文献，但文献中仅报道了很少的对于二芳基喹啉类和恶唑烷酮类同时耐药的结核病患者。目前所有关于不同药物方案治疗慢性结核感染的病例报告研究中，关于BPaL方案的还未见诸文献。本文描述了一例来自南非的准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB，即同时对利福平、异烟肼和氟喹诺酮类耐药的患者）患者，尽管疗程伊始就启用了贝达喹啉、德拉马尼和利奈唑胺方案治疗，不过由于发生贝达喹啉以及德拉马尼耐药，最终抗结核治疗失败。2018年7月，一名55岁的妇女因为体重下降和体虚乏力去医院就诊。2007年，她完成了抗药物敏感结核病（DS-TB）治疗，且于2012年接受了HIV感染诊断（初始病毒载量31,222 copies/mL，CD4计数174 cells/μL），并接受了依法伟伦/恩曲他滨/替诺福韦抗病毒方案治疗。患者胸片显示广泛的肺部空洞病变，无其他诊断。患者初始痰涂片显示抗酸染色分枝杆菌（AFB） 3+，痰培养阳性（CTB+），经GeneXpert MTB/RIF检测确认患者利福平耐药。当时，参照南非指南建议，给患者开具了一个疗程9个月的贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、左氧氟沙星、乙硫异咽胺和吡嗪酰胺全口服方案治疗，且患者被纳入PRAXIS临床研究队列（一个关于含贝达喹啉方案服药依从性支持的随机对照组临床试验）。之后，为应对依法伟伦同贝达喹啉之间的药物互作用，患者的抗逆转录病毒方案（ART）改为奈韦拉平/恩曲他滨/替诺福韦。处理基线培养阳性标本的GenoType MTBDRplus和MTBDRsl（Hain lifescience）线性探针（LPA）结果和表型药物敏感试验（pDST）结果显示患者对利福平、异烟肼和氟喹诺酮类同时耐药。鉴于患者对氟喹诺酮类耐药的情况，我们将抗结核化疗方案改为一个经改进的世界卫生组织推荐的长程方案（疗程至少18个月）往方案中加入了特立齐酮和对氨基水杨酸。在疗程第六周，当左氧氟沙星和PAS停药后，通过一个扩大药物供应项目（expanded-access program），德拉马尼被加入到患者的方案中。通过启用一种Wisepill电子药盒（Wisepill Technologies，https://www.wisepill.com），我们对患者同时服用贝达喹啉和ART药物的依从性进行了评价。本研究在疗程6周末和34周末对患者开展了追加的pDST，在6周末、14周末和34周末开展了全基因组测序（WGS）。通过启用一种微量滴定板（microtiter plate），我们对6周末和34周末采集的临床分离株就一系列抗结核药物的最低抑菌浓度（MICs）进行了评价。6周末开展的追加pDST显示患者对莫西沙星、乙硫异咽胺、乙胺丁醇、链霉素以及卡那霉素产生额外的耐药，如临床分离株中观察到rpoB、katG、gyrA、ethA、embB、rrs耐药突变一样。在疗程第10周，患者出院并继续进行门诊治疗管理。尽管接受了抗结核治疗，患者在疗程34周仍然涂阳、培阳，且体重进一步下降了5公斤。我们将贝达喹啉的疗程增加到9个月。最后我们发现患者贝达喹啉全疗程服药依从性仅45%。在疗程14周末开展的WGS显示患者分离株中Rv0678基因上发生了2个贝达喹啉耐药相关突变（RAVs）：一个是单核苷多态性（SNP）Gln22Pro突变；另一个是插入Asp47frameshift突变（框移突变）。在疗程34周末开展的WGS显示患者分离株额外发生6个贝达喹啉RAVs（Ala57Glu，Arg72Trp， Asp-88框移突变，Asp88Ala，Gly121Arg，Leu122Pro）以及发生了2个杂合fbiC功能失活突变（分别是25%的Ala487框移突变和12%的Ser534stop）。34周末时开展的pDST显示患者对贝达喹啉和氯法齐明耐药，大概因为氯法齐明由于Rv0678基因突变往往同贝达喹啉交叉耐药。启用微量滴定板开展的德拉马尼pDST显示德拉马尼MIC从0.015升高至＞0.5μg/mL，与耐药结果一致。患者最终死于抗结疗程开始后的第10个月。近来ZeNix和TB-PRACTECAL临床试验结果对于研发一种治疗难治耐药结核病疗程6个月的有效化疗方案十分的有帮助。尽管临床试验结果喜人，但这例患者还是说明在真实临床一线抗结核药物耐药是很容易就发生的，而背后的因素交织复杂，如由于DST结果延迟或耐药谱局限导致的化疗方案构成不合理；不同药物复杂的药代动力学特性；不同药物渗透病灶的性能以及患者服药依从性。随着BPaL及其衍生方案在全球范围不断地推广，同时给予患者覆盖所有抗结核药物的快速DST和服药依从性支持管理，对于避免这些新型抗结核药物发生耐药，保障这些新方案的有效性至关重要。
（转自：结核帮）

原文来源：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10124645/pdf/22-1716.pdf