近日，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤研究中心林舒晔博士在《Acta Pharm Sin B》发表题为“UHRF1/DNMT1eMZF1 axis-modulated intragenic site-specific CpGI methylation confers divergent expression and opposing functions of PRSS3 isoforms in lung cancer”的研究论文。阐明了PRSS3多个剪接体差异在肺癌发生发展中的作用，为临床转化提供了实验依据。首都医科大学附属北京胸科医院林舒晔博士为第一作者，黄家强教授为通讯作者。

　　肿瘤内异质性是细胞表型多样性、治疗耐药和复发的重要原因，也是肿瘤药靶向研发和个体医疗的主要挑战。随着RNA剪接参与表型可塑性证据的不断累积，异常选择性剪接已成为癌症标志物与热点靶标。然而相较于肿瘤中基因变异的广泛研究，人们对基因异常剪接的表达调控及其对肿瘤功能异质性的影响，知之甚少，而这些肿瘤相关基因常常在肿瘤中呈现差异表达并且功能迥异，如人蛋白酶丝氨酸3 (PRSS3)。具有多个剪接变异体的PRSS3是胰蛋白酶家族中一个不可缺少的成员，参与多个生理过程，但在癌症发生发展中的作用呈现矛盾的报道，且被认为是在肿瘤微环境中具有抑癌或促癌的双向功能分子。由于缺乏精准检测方法，PRSS3在致癌过程中的分子基础不能确定、相关调控机制尚未阐明，阻碍了其作为潜在靶标的临床转化应用。

　　研究者发现在肺癌中PRSS3剪接体差异表达并且功能不同，如PRSS3剪接体3（PRSS3-SV3）的具有抑癌作用，而剪接体1或2（PRSS3-SV1/2）呈现促癌作用等。这些差异表达剪接体受到PRSS3基因内CpG岛甲基化（iCpGIm）的调控；尤其是表观调控复合物UHRF1/DNMT1，通过介导甲基化修饰基因内CpG岛上甲基化敏感转录调控因子髓系锌指1（MZF1）的结合基序（binding motifs），阻扰MZF1与其特异结合，进而表观沉默PRSS3-SV3；并发现大蒜衍生化合物二烯丙基三硫化物（DATS），可显著增强DNMT 抑制剂5-Aza-2'-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）或称为地西他滨（Decitabine，DAC）针对MZF1结合基序的去甲基化功效，促进MZF1对PRSS3-SV3转录表达的调控，从而产生协同增效的抗瘤效应；作者还通过在肺泡组织灌洗液与肺部肿瘤组织及肺部炎症相关样本中检测比较iCpGI甲基化与PRSS3-V3表达，验证表观沉默PRSS3-SV3与肺腺癌患者的早期临床进展相关性。该研究得到了内镜中心丁卫民教授团队的大力支持。

　　该研究得到了国家自然科学基金(No. 32200462)、北京市教委科技计划(No. KM202110025004)、北京市卫健委重大项目及北京市医管中心“青苗”计划等基金支持(QML20231602)。

作者介绍

　　林舒晔

　　医学博士，副研究员，硕士研究生导师。主要研究方向为肿瘤早诊、耐药等标志物的筛选和鉴定。主持各级课题7项，包括国家自然科学基金、北京市教委科技计划等项目。发表研究论文17篇，其中以第一作者或通讯作者在Clinical cancer research等杂志上发表论文12篇。授权国家发明专利4项。入选北京市医管中心“青苗”计划人才项目。