消化内科课题整理

　　1、项目名称：基于机器学习和数据挖掘的消化道肿瘤早期筛查模型的构建及验证研究

　　项目来源：北京市医院管理中心“扬帆”计划诊疗能力提升项目

　　起止时间：2025年01月至2027年12月

　　项目简介：食管癌、胃癌和结直肠癌作为主要的消化系统癌症，发病率和死亡率在我国全部恶性肿瘤中均位于前六位，已成为威胁我国居民健康的主要疾病。本项目采用病例对照研究，通过TCGA、GEO数据库和自测样本数据，筛选消化道肿瘤特异的DNA甲基化标志物，获得具有特异性与灵敏性高于现有手段的早诊及组织溯源模型。建立同时具有高敏感性、高特异性与组织溯源准确性的筛查新方案。

　　2、项目名称：ATP4B介导线粒体代谢重编程在胃粘膜细胞癌变中的作用与调控机制

　　项目来源：国家自然科学基金面上项目

　　起止时间：2023年01月至2026年12月

　　项目简介：本项目利用胃黏膜不同阶段病变临床生物样本，结合细胞与动物模型，采用大数据与线性实验相结合，系统观察、分析ATP4B的表达变化与胃黏膜病变演化及胃癌生物学特性的关系；确证ATP4B线粒体亚定位，呼吸链复合物活性和能量代谢通路相关基因表达变化，阐明ATP4B在异常诱导细胞线粒体结构及代谢功能变化中的作用与调控机制，为建立胃癌预警、早期诊断和新的治疗策略提供依据。

　　3、项目名称：基于血液DNA甲基化的结直肠癌早期筛查模型的构建与验证研究

　　项目来源：首都卫生发展科研专项重点公关项目

　　起止时间：2022年01月至2024年12月

　　项目简介：本研究通过在公共数据库和中国人群组织和血液中筛选结直肠癌特异的DNA甲基化标志物共同组成候选集，对结直肠癌前病变及不同分期患者、健康人群进行DNA甲基化检测分析，结合机器学习进一步筛选早期结直肠癌和癌前病变的DNA甲基化标志物，构建早期诊断模型并评估其对癌前病变及不同分期结直肠癌的诊断效能，获得更好的灵敏度和特异性，从而提高对早期结直肠癌及癌前病变的检出率。

　　4、项目名称：基于血液DNA甲基化的胃癌早期筛查模型构建及验证

　　项目来源：北京市通州区科技计划

　　起止时间：2024年01月至2025年12月

　　项目简介：本课题利用公共数据库（TCGA）的甲基化数据联合多中心收集的组织样本二代高通量测序（NGS）结果，经过特征筛选后确定出20个胃癌相关的甲基化位点组成多靶点筛查组合（Panel）。利用三种机器学习模型（Logistic Regression、Random Forest和SVM）初步建立了该组合对于胃癌筛查的机器模型。本项目进一步收集胃癌生物样本，丰富样本库，进行队列随访，验证可用于早期胃癌诊断及预后综合评价的DNA甲基化Panel，通过外周血检测提高患者的筛查依从性同时提高早期胃癌诊断率，进而提高胃癌的5年存活率、治愈率，降低胃癌死亡率。

　　5、项目名称：靶向甲基化测序揭示胃癌早诊及预后分层标志物的转化研究

　　项目来源：北京市通州区科技计划

　　起止时间：2025年01月至2026年12月

　　项目简介： 本课题组前期利用多中心收集的血浆样本的高通量测序（NGS）结果，利用机器学习算法，成功构建了基于DNA甲基化的胃癌诊断及预后模型。以上述研究结果为基础，进一步收集胃癌生物样本，丰富样本库，并进行队列随访，对已建立的胃DNA甲基化模型进行独立验证，提高胃癌的早期检测准确性和预后评估的精确度，从而提升胃癌患者的五年生存率和治愈率，同时降低胃癌的死亡率。

　　6、项目名称：ATP4B表达调控异常在胃黏膜细胞能量代谢和癌变中的作用与机制

　　项目来源：北京市自然科学基金面上项目

　　起止时间：2021年01月至2023年12月

　　项目简介：本研究旨在阐明胃壁细胞质子泵亚基ATP4B表达异常如何通过重编程能量代谢（糖酵解/氧化磷酸化失衡）驱动胃癌发生。通过临床样本分析、基因编辑模型及代谢组学，揭示ATP4B缺失诱导代谢紊乱的关键分子机制及其促癌变效应，为胃癌早期诊断和靶向治疗提供新策略。

　　7、项目名称：ATP4B基因甲基化在胃癌早诊中的应用和机制研究

　　项目来源：北京市自然科学基金面上项目

　　起止时间：2017年01月至2019年12月

　　项目简介：本研究旨在系统探究ATP4B基因启动子异常甲基化作为胃癌早期诊断标志物的临床应用价值及其表观遗传调控机制。通过焦磷酸测序和qMSP技术检测胃癌患者组织及外周血样本中ATP4B甲基化水平，评估其对早期胃癌和癌前病变的诊断效能；利用CRISPR-dCas9表观遗传编辑技术构建胃黏膜细胞甲基化动态模型，结合多组学分析揭示DNMTs介导的甲基化失衡通过改变染色质空间构象沉默ATP4B表达的分子机制，最终建立基于液体活检的甲基化诊断模型，为胃癌早筛提供新策略，并为靶向去甲基化治疗提供理论依据。

　　8、项目名称：UHRF1/DNMT1-MZF1轴调控PRSS3选择性剪接影响非小细胞肺癌功能异质性的表观机制

　　项目来源：国家自然科学基金青年项目

　　起止时间：2023年01月至2025年12月

　　项目简介：丝氨酸蛋白酶3（PRSS3）与肿瘤密切相关，被视为潜在的分子靶标，但对于其功能表型的报道呈现出争议性的“双向”作用。本项目阐明其剪接变异体差异表达对肿瘤生物学行为和异质性的影响；探讨UHRF1/DNMT1-MZF1轴通过基因体表观修饰调控其选择性剪接的调控机制，最后利用细胞模型、类器官和肺癌组织样本确证和评价其生物学意义。进一步采用铜绿素天然产物，验证该基因体表观修饰核心区域的潜在临床应用价值，为甲基化调控可变剪接核心位点替代多转录本基因作为标靶提供实验依据。

　　9、项目名称：人髓样锌指蛋白1剪接变异体表达模式及其功能表型研究

　　项目来源：北京市教委科技计划

　　起止时间：2021年01月至2023年12月

　　项目简介：转录因子人髓样锌指蛋白1（MZF1）在多种类型肿瘤中异常表达，被视为潜在肿瘤分子靶标，但其表达模式与功能表型呈现争议的“双向作用”。本项目在非小细胞肺癌组织细胞中系统分析MZF1剪接变异体的表达模式；建立MZF1剪接变异体的体内外表达模型，阐明其功能表型及其作用机制；研究表观调控在MZF1剪接变异体表达及其药物反应的肿瘤特异性中的作用。以期了解MZF1剪接变异体的差异表达及功能表型的肿瘤相关性，为肿瘤特异性剪接变异体及其表观标志物研究及其转化应用提供新的思路。

　　12、项目名称：液态活检基因体甲基化在肺癌非创性早诊中的应用

　　项目来源：北京市医管中心“青苗”计划

　　起止时间：2023年01月至2024年12月

　　项目简介：本研究通过建立PRSS3剪接变异体的精准检测方法，尤其是制备针对各异构体的特异抗体，以确定其表达、分布与定位。建立PRSS3剪接变异体的多重PCR检测方法，结合多色免疫组化，检测非小细胞肺癌病人的临床组织样本中PRSS3剪接变异体的表达与表观遗传改变，结合临床资料分析PRSS3基因体甲基化调控剪接变异体差异表达的肺癌组织相关性。进一步收集临床患者肺泡灌洗液及血液，通过与病理诊断相比，获得肺泡灌洗液及血液中PRSS3剪接变异体相关的甲基化差异性区域对于非小细胞肺癌诊断的灵敏度和特异度，阳性预测值、阴性预测值。评估PRSS3基因体甲基化作为肺癌诊断标志物的可能性，以期为基因体甲基化的临床诊断试剂盒开发提供实验依据。