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肺癌患者可选靶向药物汇总

发布时间:2021-08-31 浏览次数:
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  自2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙(吉非替尼)在中国上市以来,十几年内,肺癌的靶向药有了质的改变,从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时,也让越来越多的患者实现了只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。但随着治疗药物的不断推新与迭代,患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息,在此我们按照靶点进行分类,梳理了常见的肺癌靶向药物信息。

  按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南,可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括:EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析,整理出可以适用于该靶点的治疗药物。

  EGFR

  表皮生长因子受体(EGFR)突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为:19外显子缺失突变(ex19del);21外显子点突变(21L858R)以及20外显子插入突变(ex20ins),它们占据了几乎90%的EGFR突变可能,依据突变类型的不同,EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。

  目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保,患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择,大家可以根据自身情况及药物适用范围,参考医生的建议做出适合自己的用药选择。

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  ALK

  间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型,ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%,不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变,但因其靶向药副作用小,有效率高,并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。

  ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品,三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。

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  ROS1

  c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变,仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变,多发于年轻不吸烟肺癌患者。由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性,在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性,因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。除了克唑替尼和塞瑞替尼,同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来,并且取得了一定的成果,希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。此外,被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索,新一代的ROS1抑制剂洛普替尼(TPX-005、Repotrectinib)也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率。

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  BRAF V600E

  BRAF是人类最重要的原癌基因之一,它最容易在密码子600(V600E)处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%,在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中,随着研究的深入,肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。

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  MET

  MET是一种原癌基因,也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种,分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。

  MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂,国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。

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  RET

  RET是一种较为罕见的致癌基因,它位于人体10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。在NSCLC患者中,发生RET融合的患者约占1%-2%,而在晚期甲状腺髓样瘤(MTC)患者中,这一比例高达90%。因此,某些适用于晚期甲状腺髓样瘤的RET抑制剂用于非小细胞肺癌患者同样有效。

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  NTRK

  神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种,比如非小细胞肺癌,结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等,NTRK基因融合的发生率较低,大致为1% ~ 3%。但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效,并且适用于广泛的实体肿瘤,即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。

  KRAS

  KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而这个靶点却在被发现的四十年来都未能研制出相应的靶向药物,因此也被称为“最难成药”靶点。

  幸运的是,该靶点终于要收获可用的靶向药了。AMG 510是目前唯一获得临床结果的KRAS-G12C抑制剂,它凭借良好的试验数据在2020年底在美国申请上市,相信在不久,KRAS突变的患者终于可以有药可用了。另一款针对KRAS-G12C靶点的抑制剂MRTX849也获得突破,在已公布的实验结果中,MRTX849对KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率可达96%,也同样是一款值得期待的KRAS靶向抑制剂。

  我们病区今年也开展了第一款国内百济神州公司开发的KRAS抑制剂的临床试验,请需要的患者和家属关注。

  HER2

  人表皮生长因子受体-2(HER2)突变常出现于乳腺癌和卵巢癌中,但在非小细胞肺癌患者中也约有3%的患者有HER2突变。但是将用于乳腺癌HER2阳性患者的药物用于非小细胞肺癌一直以来没有取得很好的效果,直到DS-8201的出现。DS-8201作为一款靶向HER2的创新抗体偶联药物(ADC),它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起,在治疗HER2突变的肺癌患者,可以获得61.9%的有效率,或将成为肺癌HER2突变患者的希望。

  EGFR 20INS

  目前上市的EGFR靶向药都是作用于19和21外显子突变的,而20外显子插入突变的患者却找不到可用的靶向药。对于20ins靶点靶向药的研发一直进展缓慢,两款药物的成功研发为该靶点带来生机。

  Mobocertinib(TAK-788)在去年10月被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准纳入“突破性治疗药物品种”,用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

  Amivantamab(JNJ-6372)也已在去年年末向FDA提出申请,用于治疗铂类化疗进展的EGFR 20ins转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。我们病区今年正在开展了该进口药物的国际多中心临床试验,请需要的患者和家属关注。

  后续还有很多有待开发的靶点存在,如TP53,NRG1等,针对这些靶点的研究也是厚积薄发。相信随着科学家不断地努力,一定会有更多靶点的靶向药被研制出来,并且先前可成药靶点的靶向药也会不断迭代,让患者获得副作用更小,治疗效果更好的靶向药物。