近日，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤研究中心马腾教授团队在《Redox Biology》发表研究论文。该研究发现，经典的炎症相关核糖核酸酶ZC3H12A并不“剪切”BRCA1 mRNA，反而像一名“保镖”一样维持其稳定、促进其翻译；在放疗、化疗造成DNA损伤后，TBK1介导ZC3H12A第386位丝氨酸（Ser386）磷酸化，进一步放大这一保护作用，帮助肿瘤细胞维持同源重组修复能力，为理解肿瘤对放化疗及PARP抑制剂的反应差异提供了新视角。北京胸科医院24级博士生陆明峻、侯佳宝、25级博士生秦振栋为本文共同第一作者，马腾为通讯作者。

　　放疗、铂类化疗和PARP抑制剂主要通过造成DNA损伤来杀伤肿瘤细胞，而肿瘤能否“扛住”损伤，取决于其修复能力。BRCA1（乳腺癌易感基因1）既是经典的抑癌基因，也是同源重组（HR）修复的核心分子。BRCA1是一把“双刃剑”：在正常细胞中，它守护基因组稳定、阻止癌变；而在已形成的肿瘤中，完整的BRCA1功能却可能帮助肿瘤细胞修复治疗造成的DNA损伤，削弱治疗效果。BRCA1功能缺失的肿瘤对铂类药物和PARP抑制剂更为敏感，这是PARP抑制剂“合成致死”策略的基础；反之，HR功能完整的肿瘤从PARP抑制剂中获益有限。

　　因此，损伤发生时细胞内可用的BRCA1有多少，在很大程度上决定了肿瘤的HR修复能力。研究表明，相当一部分HR缺陷肿瘤并不携带经典HR基因突变，RNA结合蛋白异常是其重要来源。那么，损伤之下是谁在掌控BRCA1 mRNA的命运？

　　研究团队发现，答案是一个“跨界”分子——ZC3H12A。它原本以“RNA剪刀”著称，通过切割炎症因子mRNA中的茎环结构来抑制炎症反应。但面对BRCA1 mRNA，ZC3H12A“只结合、不剪切”，扮演的是“保镖”的角色。

　　ZC3H12A依靠PIN和锌指（ZF）结构域，结合于BRCA1 mRNA编码区及3′UTR的特定区段。缺失ZC3H12A后，BRCA1的转录和蛋白降解均不受影响，但其mRNA半衰期缩短、核糖体装载减少，BRCA1蛋白随之下降，RAD51募集和HR修复受损；重新表达BRCA1即可挽救这些缺陷。

　　DNA损伤后，这名“保镖”还会被进一步激活。电离辐射主要通过激酶TBK1诱导ZC3H12A的Ser386位点磷酸化，磷酸化的ZC3H12A从细胞核转移至胞质核糖体，在BRCA1 mRNA上占据更宽的区域，进一步延长其半衰期、促进翻译，从而增加BRCA1供给、支撑HR修复。不能被磷酸化的S386A突变体则无法恢复BRCA1水平，细胞对辐射依旧敏感。顺铂、喜树碱等化疗药物同样可诱导这一磷酸化。

TBK1–ZC3H12A–BRCA1调控轴工作模型（图源：原文Fig.7）

　　这一机制与肿瘤治疗密切相关。在BRCA1野生型肿瘤细胞中，敲低ZC3H12A可在一定程度上“复制”BRCA1缺陷的表型，使肿瘤细胞对顺铂、喜树碱及PARP抑制剂他拉唑帕利更加敏感，而正常细胞受影响相对较小。这提示，干预ZC3H12A–BRCA1通路或有望扩大PARP抑制剂的潜在获益人群，并为放化疗增敏提供新思路；鉴于TBK1同时参与免疫调控，其转化价值仍需进一步评估。

　　该研究将TBK1–ZC3H12A这一经典的炎症调控轴拓展至DNA损伤修复领域，揭示了肿瘤细胞在放化疗压力下维持BRCA1供给的新机制。

　　该研究得到了国家自然科学基金（课题编号：82273130）及北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（课题编号：JYY2023-14）支持。

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104415

　　作者介绍

　　马腾，首都医科大学附属北京胸科医院教授，博士生导师，北京市结核病胸部肿瘤研究所研究员。先后承担国家自然科学基金项目三项，入选北京市海外高层次人才项目。以第一作者或通讯作者在Molecular Cell、Molecular Cancer、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Hematology and Oncology等本领域期刊发表多篇高水平论文。

　　长期致力于小细胞肺癌肿瘤免疫基础和临床应用研究，旨在阐明以DNA损伤反应与修复体系为主的分子机制在肿瘤免疫中的调节作用、筛选小细胞肺癌患者精准治疗的预测标志物和潜在治疗靶点。