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因为不凡，所以卓越—疫情期间的2020年第六届中国结核病国际论坛
2020年注定是不平凡的一年，不期而至的新冠大流行对于全球公共卫生领域造成了深远的影响。这种影响不仅限于参加学术会议的形式被迫从线下来到线上，更关键的是迫使医疗卫生的各个领域、学科进行变革。具体到结核病的防治，新冠的影响更是不可忽视，结核人不仅亲历了抗击新冠的遭遇战，更是对于未来新冠背景下的结核病防控有了新的思考。
走过了五年历程的中国结核病国际论坛在不平凡中迎来了第六届论坛。论坛开幕式由会议是由来自中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心的刘宇红主任主持。论坛主席、北京胸科医院唐神结教授在开幕辞中表示：一年一度的国际结核病论坛每年都会吸引数百名国内外专家、学者从国内外结核病的预防、控制、基础与临床等方面进行广泛的探讨与深入的交流，这个平台不仅是国内结核病专业人员学习、了解国内外的最新进展、最佳经验的平台，同时也是中国向世界展示的窗口，对于促进国内和国际结核病研究领域更多、更深层次的合作起到了非常积极的推动作用。今年，由于疫情防控的特殊邀请，我们通过“云集会”的形式相聚，尽管不能面对面交流，尽管我们的会议日程有所压缩，但论坛的内容依然丰富、精彩。
本届国际论坛邀请了4位国际知名结核病领域的专家，从结核病的诊断、治疗、感染防控及疫苗研发等方面全面解读当前全球结核病防控的最新进展。
首先“登台”的是来自世界卫生组织（WHO）全球结核病项目（Global TB Program）的Nebiat Gebreselassie博士。她讲演的题目是“新型结核病疫苗临床研发管道概况”。她从新型结核病疫苗研发管道概况、挑战与机遇、世界卫生组织扮演的角色以及疫苗研发的未来做了精彩的介绍。在简要介绍目前全球结核病防控形势和挑战后，Gebreselassie博士强调为达成2030年终止结核病全球疫情的战略目标，需要在2025年在结核病防控领域实现重大的技术突破，包括研发新型结核病疫苗。目前有14种候选疫苗处于临床研发的不同阶段。同时，她着重介绍了处于临床IIb期的M72/AS01E侯选苗的研发进展。众所周知，M72侯选苗在II期临床试验中取得了不错的结果，一旦该疫苗可以在III期临床试验验证其安全性和致免疫性，有潜力给全球结核病防控带来革命性影响。尽管管道内侯选苗看起来种类繁多，但从免疫机制多样性来看，实则大同小异。所以，发现免疫机制更多样化的新型结核病候选疫苗是下一步科研的关键。当然，新型疫苗的研发还面临着很多其他的挑战，如缺乏经验证的动物模型、生物标记物及免疫评价指标。同时，对于研发方而言，市场的不确定性；绵长的科研周期；高昂的科研成本，同样让结核病疫苗研发之路布满荆棘。接着，Gebreselassie博士着重强调了新冠疫情对新型结核病疫苗的研发带来的严峻挑战，有些疫苗研发项目由于疫情而被迫暂停；有些科研设施被征用进行新冠疫苗相关研发。她希望各国科研监管部门能在应对新冠疫情同支持其他疾病研发工作间找到有机的平衡。然后，Gebreselassie博士介绍了WHO在促进新型结核病疫苗研发方面扮演的角色。她强调，WHO对于新型结核病疫苗的兴趣仅限于引导和协助终末期上市申报流程，并不涉及商业利益。为了在科研同监管、市场之间架起一道桥梁，WHO出台了一套“青睐的产品特征”（Preferred Product Characteristics，PPCs），引导有前景的新型结核病疫苗有序的上市、推广。此外，为了让各国能基于本国国情调整计免方案并引入新型结核病疫苗，WHO还出台了一整套针对"新型结核病疫苗的价值评估方案"（Full value assessment of new TB vaccines）。为了找到研发新型结核病疫苗科研领域的短板，WHO还连同阿姆斯特丹全球健康与发展研究所以及欧洲与发展中国家临床试验合作组织（EDCTP）制定了“新型结核病疫苗研发路线图”（Roadmap for the research and development of new TB vaccines）。通过这些抓手，WHO正积极参与到新型结核病疫苗的研发促进工组中。最后，Gebreselassie博士认为目前的全球政治环境是有利于结核病防治领域科研创新的，特别是联合国结核病问题高层级会议召开后，终止结核病问题的重要性已经被提到了前所未有的高度。全球科研界应该充分的利用这股“东风”，多多开展全球范围内的科研合作项目，推动结核病防治相关科研的进一步发展。
第二位讲者是来自美国科罗拉多大学国家犹太医学中心的Charles Daley教授。Daley教授是中国结核病防治的老朋友，在全球基金实施的年代，Daley教授作为全球绿灯委员会（GLC）的主席，多次来华提供技术支持。目前Daley教授正在领导科罗拉多州新冠疫情救治工作，是在百忙之中为大会精心讲演报告。Daley教授首先提到了全球耐多药结核病的负担，他强调我们不仅要提升MDR/RR-TB患者的发现率，还要改善他们的治疗转归。谈到WHO最新的抗MDR-TB药物分组，Daley教授介绍几种推荐力度和分组得以提升的药物，如A组的贝达喹啉、利奈唑胺；B组的氯法齐明、环丝氨酸以及C组的德拉马尼；也列举了几种推荐等级被下调的药物，如注射剂、乙硫/丙硫异烟胺。他指出药物分组和推荐力度的调整实质上反映的是最新的纳入12000多名患者个体病患数据荟萃分析的结果，该研究发现目前推荐的4种A组药物获益风险比最佳。同时，Daley教授谈到了利奈唑胺这种药物，尽管其毒副作用明显，但考虑到其卓越的疗效，仍然将它置于A组中。接着，Daley教授谈到了方案的制定原则，以及目前WHO推荐的几种治疗方案，包括18-20个月的长程方案；含注射剂的孟加拉方案；短程含BDQ的全口服方案以及BPaL方案。Daley教授将美国胸科协会（ATS）新近更新的耐多药结核病治疗指南同WHO结核病整合指南模块4进行比较，ATS指南没有推荐短程方案外，基本同WHO指南一致。作为老药新用和新型抗结核药物的典型，Daley教授逐一介绍了利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼及PA-824的特性、研发上市过程及其用药安全性、有效性。Daley教授特别就在中国开展的氯法齐明临床试验的一些结果提出了一些疑问，如为何肤色异常的发生率在不同研究间差异如此巨大？为什么肝损伤发生的比例这么高？他认为这些都值得进一步深挖分析。此外，Daley教授专门提到了刘宇红主任团队开展的含BDQ方案治疗MDR-TB研究，指出该研究就治疗转归同BDQ最小抑菌浓度（MIC）的研究和发现是非常关键的，即我们必须意识到保护新型抗结核药物的重要性。最后，Daley教授简单介绍了这些新方案的成本获益情况，指出2001-2015年间，A组药物的使用逐年增加，同时，全球所有国家患者的治疗转归都得到了改善。他指出，只要我们能进一步的合理化我们的方案，将现有药物物尽其用，新方案的成本获益情况还能得到进一步改善。终了，Daley教授认为新型抗结核药物的引入以及合理的启用老药在很大程度上催生了目前更有效、疗程更短、耐受更好的治疗方案。
第三位讲者是来自全球遏制结核病伙伴关系组织（Stop TB Partnership）终止结核病传播工作组（ETTi）的杜嘉蕾博士（Dr. Carrie Tudor）。杜博士是国际护士会结核病护理项目的牵头人，曾多次参与全国结核病学术年会以及结核病国际论坛。她为大会带来了题为“新冠全球大流行背景下的空气传染病感染控制”的讲演。她的讲演围绕四个方面展开，即空气传染病感控基本情况；空气传染病感控等级；传播途径以及新冠疫情对于未来感控项目的影响。杜博士首先简要介绍了传染病的传播途径、模式；一般感控遵循的原则以及基于传播途径的感控注意事项。杜博士指出目前空气传染病感控面临许多误解和困境，首先空气传染病感控多被同结核病感控划等号；其次重视程度不及接触传播感控，也大多被总体感控项目所忽视并区别对待；最后，目前发布的感控指南非常的不系统，而且对于空气传染病感控提及甚少。杜博士认为，虽然新冠疫情给全球带来了深重的灾难，但也有助于提升人们对感控特别是空气传染病感控的重视程度。同时，近期WHO新冠指南已经认可了新冠病毒的空气传播途径。但在相关防护建议方面却仍有待商榷，目前仅推荐医务人员在开展会产生气溶胶操作（aerosol generating procedures）时佩戴医用防护口罩。现有证据指出，新冠的空气传播远远超出开展会产生气溶胶的操作。杜博士希望WHO能进一步更新其指南推荐。紧接着，杜博士简要的介绍了感染控制的等级（IPC hierarchy）以及设置这些等级的目的。她强调只有将这些不同层级的感控措施，即管理感控措施；环境感控措施和个人防护措施（PPEs）统一有机的实施才能发挥功效。此外，她还详细介绍了飞沫按照直径大小的分类及其悬空、沉降的特性，并就每种飞沫或飞沫核启用的防护措施做了详细的解释，如直径较小的飞沫核，我们不仅要启用空气传播预防措施；个人呼吸防护措施；还要辅以通风换气、消杀措施以及管理感控措施。同时，杜博士认为可以被这类飞沫核携带的新冠病毒是具备长期空气悬浮特征（airborne component）的，全球很多研究证据以及聚集病例都指向新冠病毒的空气传播途径。基于这样的认识，她认为佩戴口罩是非常有必要的。杜博士紧接着谈到了对医疗机构开展感染风险评估（risk assessment）的价值和意义，强调在院感控制领域没有所谓的“一招鲜”（one size fits all），所有措施的采纳都需参考感染风险评估的结果，因人施策、因地施策、因气候施策，并高度赞扬了中国在新冠疫情期间的感控努力，她认为中国采取的措施，如频测体温、院内人流疏导、在线诊疗、药品物流配送到家等措施，大大缓解了院感压力。同时，她认为在医疗资源拮据的国家，面对不期而至的疫情，医疗机构更应该合理的重新规划布局，合理的引导院内人员的流动，降低院内感染的风险。谈到新冠疫情对于未来的影响，杜博士认为应该利用新冠的契机，让各国政府投入更多的顶层意志，不仅要在感控方面应对突如其来的新冠疫情，更要保障感控项目特别是空气传染病感控项目的可持续发展，以应对日后可能会出现的新的空气传染病疫情。杜博士专门谈到在全球层面稳定个人防护用品生产和供应的重要性，以因应未来可能出现的第二波、第三波新冠疫情。她还谈到应该在全球层面出台一个总体的空气传染病感控机制，在这个机制下筹措经费、资源有的放矢的开展感控项目。同时，她提议各级政府应该编制、划拨专门的感控预算、经费；在医疗卫生机构层级，应该设置专人专岗开展感控项目，加大对医务人员的感控培训，特别是空气传染病感控事项的培训，让各级感控项目都能得以落实。此外，杜博士指出，在强化医疗场所感控措施的同时，不能忽视非医疗公共场所的感控。特别是当前面临复学、复工的关键时刻，我们应该如何保障孩子能安全的返校；成人能安全的复工；公共交通如何安全的重启？这些在许多国家都还是悬而未决的问题。她专门提到，全球各国可以借鉴中国在这方面开展的一些尝试，如在公共场所对人流进行体温筛查，并对这些体征数据进行持续的监测等。最后，杜博士表示非常希望明年能再次造访中国同各位同行进行面对面的交流。
第四位讲者是来自加拿大麦吉尔大学全球结核病中心的Madhukar Pai教授。Pai教授讲演的题目是“结核病诊断的科研进展”。他开场便强调“诊断是目前结核病防治工作中最薄弱的环节”，全球1000万新发结核病患者中，有300万要么没有确诊，要么没有报告。同时，这个缺口在结核病全流程管理（cascade of TB care）数据中也体现出来，来自30个结核病高负担国家的数据指出，从发病到诊断之间有将近35%的药物敏感结核病患者没有确诊或报告，不到50%的这类结核患者能完成治疗；耐药结核病患者的数据则更不容乐观，耐多药结核病发病到确诊之间有41%的缺口，仅有14%的耐多药结核病患者能完成治疗。所以，结核病诊断方面面临的形势是严峻的。今年早些时候世界卫生组织（WHO）出台了结核病诊疗指南模块3：诊断部分，该指南推荐了许多不同的结核病诊断工具，Pai教授指出所有这些诊断工具都是具备诊断价值的。然后，他逐一简单介绍了这些诊断技术，包括液体培养；快速分子诊断技术；线性探针试验（LPAs）；环介导等温扩增（TB-LAMP）；尿免疫层析脂阿拉伯甘露聚糖试验（LF-LAM）以及为诊断潜伏结核感染（LTBI）而研发的诊断工具，如PPD和IGRAs。同时，WHO指南对于这些诊断工具的应用情境给出相应的推荐。目前WHO诊断指南推荐以GeneXpert以及TrueLab这样的快速分子诊断技术取代痰涂片镜检，作为初始诊断在结核病可疑者中诊断成人、儿童肺以及肺外结核病。在快速分子药敏方面，我们目前有GeneXpert和LPAs，同时还有一些新的便携式的床边技术（portable POC）即将面世。Pai教授专门提到了GeneXpert Ultra以及刚刚问世的GeneXpert XDR这两款产品，前者比GeneXpert MTB/RIF更灵敏；后者可同时检测一线、二线抗结核药物的敏感性。也就是说，如果正在开展的临床试验可以证明GeneXpert XDR的诊断性能，我们就可以运用Xpert MTB/RIF，Ultra以及XDR开展覆盖一线、二线抗结核药物的基于试剂盒的快速分子药敏试验，从根本上改变耐药结核病的管理。此外，Pai教授介绍了由印度MOLBIO研发的分子结核病诊断产品TrueLab，该诊断工具也是第一款获得WHO推荐的来自印度的产品，WHO推荐TrueLab可以作为结核病初始诊断取代痰涂片。除了GeneXpert相关产品外，Pai教授还介绍了LPA技术的研发进展，目前快速的LPA检测可以在1-2天时间内检测一线、二线抗结核药物的敏感性，以取代传统的表型或基于培养的药敏试验。同时，Pai教授也简单介绍了TB-LAMP技术的基本情况，尽管该产品没有GeneXpert那么简单易操，也不能检测药敏，但它还是被WHO推荐可以取代痰涂片镜检作为结核初始诊断。对于PLHIV人群，WHO推荐LF-LAM诊断活动结核。同时，近年来LAM领域突飞猛进，早期的LAM技术将迅速被像FujiLAM这样更灵敏的新一代LAM所取代。在介绍了这些已经被人们熟知的诊断工具后，Pai教授介绍了几种即将上市同时极具应用前景的诊断技术，如集中的耐药结核病/结核病诊断工具（Centralized diagnostic tests）和全基因测序技术（WGS），前者不仅可以利用现成检验平台（如BD Max、罗氏Cobas以及雅培平台）每天处理大量的样本（每天数百份），其诊断性能不逊于GeneXpert以及LPAs，适用于大型的中心临检设施；后者可以彻底改变目前药敏测试的局面，不仅可以用于快速检测一、二线药物的敏感性，对于像贝达喹啉（BDQ）这样的新药也不在话下。同时新一代的测序技术即将成熟，届时检测成本将进一步降低；操作更简便，许多新的测序产品可以直接处理临床标本。Pai教授还简单介绍了适用于肺结核大规模初筛的基于人工智能（AI）的影像学读片工具，指出这种技术不仅读片准确率同影像学技师相当，其单位时间读片量却大得多。同时，一些为诊断肺结核研发的AI影像学读片软件已经被用于初筛新冠患者。Pai教授最后简要介绍了LTBI诊断的最新情况，除了常规的PPD、T-SPOT、IGRAs以及QFT之外，新一代的POC-IGRAs（床边IGRAs）以及多个新一代的皮试产品，如丹麦同印度联合研发的C-tb产品，即将面世。在介绍完以上诊断工具后，Pai教授详细介绍了由麦吉尔大学同全球遏制结核病伙伴关系组织（Stop TB Partnership）及其他相关组织发起的“结核病诊疗再构想”项目（re-imagining TB）。他以再构想“活动性结核病诊治”、“儿童结核病诊治”、“LTBI管理”及“结核病/HIV联合管理”为例，生动的描述了如何通过将以上提及的新老技术有机结合、利用，提升结核病诊疗效率的构想。最后，Pai教授谈到了新冠疫情对于全球结核病防控，特别是结核病诊断方面的影响。他强调，结核病防控的底线是结核病诊断不停滞，充分发挥平台共享的潜力，兼顾抗疫和结防的共同需求，如目前既有诊断结核病的GeneXpert试剂盒，也有针对新冠研发的GeneXpert试剂盒，所以可以白天处理新冠样本，晚上处理结核样本，做到平台效能的最大化。同时，他还探讨了新冠、结核处理同一痰标本的可能性，指出在这方面应该给予更多的研究，提升诊断的效率。此外，Pai教授专门寄语了中国的结核病相关科研单位/企业，希望他们能多将自己研发的产品拿到国际上开展独立的验证，并将数据提交给WHO进行评估，获得WHO的推荐。只有更多的来自于像中国、印度这样国家的产品进入市场，才能促进成本降低，让所有结核病高负担国家获益。
最后，中华医学会结核病学分会主任委员、首都医科大学附属北京胸科医院李亮副院长做本届国际论坛的总结，他表示本次论坛的时间尽管与往年相比有所压缩，邀请的专家有所减少，但精彩的内容毫不打折，代表了结核病防治的重要领域：诊断、治疗、疫苗、感染预防控制的最新进展和国际最权威的声音。我们的结核病防控不分国内国际、我们的学习和交流也不分线上和线下，希望国际论坛的品牌在大家的支持下越办越好，为结核病专业领域的国际交流与合作搭建更加广阔的舞台。
