图1  肺上皮细胞分泌的外泌体lncRNA TRCR1促进单核-巨噬细胞训练免疫的机制示意图

　　近日，北京胸科医院逄宇团队和中国科学院微生物研究所刘翠华团队合作，在Cell Host & Microbe发表了题为“A CLOCK-targeting lncRNA induces trained immunity against tuberculosis”的研究论文。该研究揭示了结核病（tuberculosis，TB）抵抗者来源的外泌体lncRNA通过增强节律核心调控分子CLOCK介导的表观遗传修饰，促进宿主形成抗感染训练免疫的新机制（图1）。该研究共同第一作者为北京胸科医院博士研究生余珊珊、中国科学院微生物研究所项目研究员柴琪瑶和博士研究生陆喆，通讯作者为北京胸科医院研究员、教授逄宇，中国科学院微生物研究所研究员刘翠华和项目研究员柴琪瑶。

　　训练免疫是指固有免疫细胞通过表观遗传修饰与代谢重编程，对再次刺激产生的长效、非特异性增强反应，但宿主如何通过细胞间通讯协调多细胞免疫应答，进而建立系统性抗感染训练免疫的机制尚不明确。

　　TB是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引起的重大慢性传染病。TB抵抗者是一类与患者持续密切接触却未出现感染症状的特殊人群，其缺乏典型的Mtb抗原特异性T细胞免疫应答，提示可能在感染早期通过固有免疫高效清除病原。团队应用多组学分析与功能验证，发现TB抵抗者外周血来源的外泌体lncRNA可诱导单核-巨噬细胞训练免疫，并鉴定出其中一个关键lncRNA，命名为TB resister-derived CLOCK regulator 1（TRCR1）。机制研究表明，在Mtb抗原蛋白刺激下，肺上皮细胞高表达TRCR1并通过外泌体将其释放。被单核-巨噬细胞摄取后，TRCR1通过与RNA结合蛋白FXR2互作，增强CLOCK基因的转录稳定性并提升其蛋白表达水平。随后，CLOCK利用乙酰转移酶活性促进细胞因子编码基因（如TNF、IL1B、IL6）及自噬相关基因（如ATG2A、ULK1、TBK1）的H3K9ac/H3K14ac组蛋白乙酰化修饰，从而增强细胞的固有免疫功能。小鼠模型证实，通过纳米脂质颗粒递送TRCR1进行免疫训练，不仅能增强宿主抵抗Mtb感染的能力，还可提升卡介苗的免疫保护效果。

　　该研究揭示了上皮细胞与免疫细胞之间通过外泌体lncRNA传递训练免疫信号的新机制。该机制通过增强节律核心调控蛋白CLOCK介导的表观遗传修饰，促进宿主形成系统性的抗感染训练免疫，为TB的临床防治与疫苗优化提供了新思路与新策略，并得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。

　　逄宇，研究员、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京胸科医院科技处处长兼细菌免疫室主任。主要从事结核病宿主免疫互作机制及防治新技术研发。入选北京高层次创新创业人才、北京市百千万人才、科技新星、高创计划青年拔尖人才等多项省部级人才计划，连续多年入选斯坦福大学和爱思唯尔数据库全球前2%顶尖科学家。现任中华医学会结核病学分会委员兼副秘书长等。从事结核病相关的临床基础研究15年，研究成果先后以通讯作者或第一作者在Cell Host & Microbe， Cell Mol Immunol，Eur Respir J，Nature Communications等期刊发表文章200余篇；以第一发明人申请发明专利20余项，实现成果转化6000万元；主持国家自然科学基金4项，国家传染病重大专项3项；近5年以第一完成人获北京市科技进步二等奖和中华医学科技二等奖各1项。